难以名状的感染——人乳头瘤病毒

2020-09-26 admin
厦门男科医院专家说,普通的HPV感染,没有涉及生殖道的HPV感染,这次刚好借着GSK疫苗批准上市的时候介绍一下这类的病毒。
 
之前已经提过,HPV有超过100多型,根据型别的不同而能引起不同的疾病。主要的感染类型分为皮肤疣(包括扁平疣和跖疣)、尖锐湿疣和宫颈癌。皮肤疣是上篇的内容,本篇主要介绍尖锐湿疣和宫颈癌。
 
【1】尖锐湿疣(Genital warts)
 
先说尖锐湿疣,说到尖锐湿疣,我第一反应是贴在电线杆上的老中医。。。不知道大家脑中会出现什么联想,欢迎评论。
 
尖锐湿疣是由HPV6、HPV11感染泌尿生殖道所引起的,所以也叫生殖器疣,是一种性传播疾病,所以近年来发病率逐年增高。
 
感染的部位:女性主要是阴道、阴唇和宫颈;男性主要是外生殖器和肛门周围(见下图)。
 
虽然图片很难看,但是有一点值得欣慰的是这一类感染很少癌变,也就是说HPV6、HPV11其实属于低危型的HPV。
 
除了生殖器疣,HPV6和HPV11还可以引起儿童咽喉乳头瘤(Laryngeal papillomatosis),属于良性瘤,但是有的严重患者可能因为瘤子阻塞气道而可能危及生命。
 
【2】宫颈癌
 
这应该是大家最为关心的HPV感染了,毕竟能死人的。
 
宫颈癌这一类的生殖道恶性肿瘤主要与多种型别的高危型HPV感染有关,病毒感染引起的宫颈、外阴及阴茎等生殖道上皮内瘤样变,长期发展可以成为恶性肿瘤,最常见的就是子宫颈癌,不过阴道癌、女性外阴癌和肛门癌也有部分是这些病毒长期感染引起的。
 
那怎么感染上的呢?答案很明显了,性交。第一次性生活时年龄越小感染的风险越大。但是也不是说有性交就一定会得宫颈癌,需要的是高危型HPV持续性的感染,所以务必要保持健康卫生的性生活。
 
这一次批准上市的GSK疫苗是二价疫苗,针对的HPV型别是HPV16和HPV18型。这也是两种与子宫颈癌发生最相关的HPV型别了。
 
除了GSK的疫苗,国外上市的还有国内这次没批准的默克4价苗和9价苗。分布针对的是(6、11、16和18型)和16、18、31、33、45、52 和58型再加上6和11型;
 
除了上面提到的6和11型是引起生殖器疣的病毒外,31、33、45、52 和58型都是与子宫颈癌发生相关的,并次于16和18型的HPV。当然除了31、33、45、52 和58型外其实还有,比如39、51和56都与子宫颈癌相关。除了子宫颈癌相关的HPV,57b型与鼻腔良性或恶性的肿瘤有关;12和32型与口腔癌相关。
 
不过,主要的宫颈癌相关是16和18型,发现这两型病毒的科学家Harald zur Hausen首先发现了 HPV 导致宫颈癌 ,并对其机制进行了深入研究,最终证明 HPV 感染是引起宫颈癌发生的主要病因,也因此获得了2008年的诺贝尔生理和医学奖。
 
目前主要认为HPV感染正常宫颈的鳞状上皮是引发子宫颈癌的始动因素,经过一段时间的潜伏之后,病毒的E6、E7基因表达增加,并且能和细胞里的抑癌基因蛋白p53和pRB结合,使之降解,让这些基因对细胞周期的负性调控被阻断,我们知道癌症就是细胞不受限制的无线分裂,所以HPV E6 E7这种功能就能导致其感染的细胞发生转化,在生物学上转化意味着细胞的永生化,所以癌细胞就这样产生了。不过有的时候并不是病毒基因直接诱导转化,而是病毒感染过程中,宿主的基因突变,进而产生了转化,而最终发展为宫颈癌。
 
HPV感染上皮的时候,并不是马上引起子宫颈癌的,而是一个漫长的过程。下图显示了一个病情进展的过程。
 
CIN分级:
 
CIN I(I级)轻度不典型增生。
 
CIN II(II级)不典型增生细胞占宫颈上皮层的下部2/3,病变部分与正常细胞层分界清楚。
 
CIN III(III级)不典型增生细胞几乎浸及全上皮层,仅剩表面正常鳞状上皮细胞。病情可能会判定为子宫颈原位癌。
 
图片里的CIN代表的是宫颈上皮内瘤样病变(Cervical intraepithelial neoplasia, CIN),CIN可以分为三个级别。而就现有资料来看,对于 16-26 岁未感染过 HPV 的女性,宫颈癌疫苗对于癌前病变(CIN1 和 CIN2)的保护超过 95%,所以 HPV 疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症,具有划时代的意义。
 
说疫苗之前还是要提一下HPV的基因结构,上篇提到过早期基因和晚期基因,分布是E开头和L开头。E是导致癌变的始动因素,而L是形成病毒颗粒的关键结构基因。
 
HPV病毒粒子在1949年第一次获得电镜照片,1983年由上面提到的科学家Harald zur Hausen证实HPV与子宫颈癌之间的联系。1991年由华人科学家周健第一次发现把HPV的L1和L2共同在细胞里面表达可以获得病毒样的颗粒(Virus like particle,VLP),而且只表达L1也可以形成VLP。
 
HPV是正二十面体(icosahedral)对称的病毒,也就是由20个等边三角形形成的颗粒,根据正二十面体的结构,具有12个顶点,20个面和30条棱。所以从12个顶点出发可以看到像足球一样的一个五边形,这个五边形可以由很多病毒蛋白组成。就像下边类似五边形的五角星当中有很多三角形。对于HPV来说, 每个L1可以自组装呈一个pentamer,而VLP是由72个pentamers组成,每个L2在VLP内部与一个L1结合。这些关键的信息是VLP疫苗研发的关键数据。
 
1991年获得VLP之后,很快,L1蛋白的各种表达系统都建立起来了。有植物细胞表达的,大肠杆菌表达的,还有酵母表达的等等。1999年开始临床试验,2001年获得最初的有效性报告,到2008年最终获批。可以说,从疫苗的最终上市是跨越了几十年的研究和研发的历程,每一步都不可或缺。
 
关于周健,可以参考知识分子的文章
 
请记住中国科学家周健:宫颈癌疫苗共同发明人
在这就给大家放一张两位科学家伊恩•弗雷泽和周健的合影,更为感人的事迹可以参考。
 
高危型HPV主要通过性生活传播感染,是一种STD(sexual transmitted disease);
 
HPV 感染很普遍,只要开始性生活,一生中感染的几率就很高。
 
HPV 感染开始时一般没有症状,所以无法察觉。
 
高危型 HPV 持续性感染才能进展为恶性病变。也就是说一年内能检出两次。
 
所以第一次性生活之前打疫苗是最有效的(下降的意思是,不清楚是否性生活过程中是否有高危型的HPV感染,所以)。